Los gepants, una nueva artillería química para combatir la migraña

Por Alejandra Castro - 5 Enero 2021 12:00

Tiempo de lectura: 5 minutos.

Gracias a la identificación de un nuevo blanco terapéutico, un neuropéptido llamado CGRP, se han desarrollado por primera vez drogas específicas para el tratamiento de la migraña: los gepants.


Todos hemos padecido en algún momento de nuestras vidas dolor de cabeza con mayor o menor frecuencia y con diferentes características e intensidades. No solo es el malestar que nos produce o la presión que nos genera, sino la forma en que afecta diversos aspectos de nuestras vidas alterando nuestro estado de ánimo, el rendimiento laboral y limitando nuestra vida social. Pero mientras que la mayoría de los dolores de cabeza son transitorios y fáciles de manejar, las migrañas son rebeldes y debilitantes. 

La migraña es un trastorno neurológico común que afecta aproximadamente al 14% de la población mundial, siendo más común en mujeres que en hombres.  El desarrollo de un ataque de migraña comprende varias fases, de las cuales el dolor de cabeza es solo una de ellas, y la duración puede ser de unas pocas horas o varios días. Estos episodios provocan un intenso dolor de cabeza y sensibilidad a la luz.  Las personas que los padecen a menudo presentan otros síntomas desagradables como náuseas y vómitos. Un fenómeno que aproximadamente una cuarta parte también experimenta son alteraciones visuales conocidas como aura. Síntomas como la fatiga y la rigidez muscular pueden preceder al dolor de cabeza por varios días y persistir después de que el episodio haya pasado. Los mecanismos detrás del dolor y el aura no se conocen con exactitud, sin embargo, la mayoría de los investigadores coinciden en que el origen de la migraña es el resultado de la activación del sistema trigeminovascular que es una red de nervios craneales que se conectan con  los vasos sanguíneos que irrigan a la cabeza.

Campo visual alterado que reproduce la sensacion que se experimenta durante la fase del aura.

La migraña en un fenómeno muy complejo y por lo tanto resulta una condición difícil de tratar. A lo largo de los años, en el intento de prevenir o al menos disminuir los síntomas de este padecimiento se han utilizado diferentes drogas destinadas al tratamiento de otras enfermedades. Los antidepresivos, anticonvulsivos y medicamentos para bajar la presión arterial fueron utilizados para prevenir la migraña. Un compuesto cuyo nombre científico es onabotulinumtoxin A, pero que habitualmente se lo conoce como Botox (el mismo que se usa en procedimientos estéticos), fue aprobado para el uso en el tratamiento de la migraña crónica en los Estados Unidos en 2010 que se administra mediante una inyección y puede prevenir ataques hasta por 90 días. Los medicamentos a base de triptamina, comenzaron a ser utilizados en la década de 1990. Estos compuestos sintéticos imitan la actividad del neurotransmisor serotonina, cuyo nombre científico es 5 hidroxi-triptamina y de allí que estos compuestos sean conocidos como triptanos. La serotonina es un neurotransmisor muy relacionado con el control de las emociones y el estado de ánimo aunque cumple también otras funciones: regula el apetito, controla la temperatura corporal y modula la libido. El uso de los triptanos resulta eficaz en las primeras etapas de un ataque, ya que reducen el dolor al hacer que los vasos sanguíneos craneales se contraigan y también bloqueando la liberación de compuestos que desencadenan la inflamación brindando al menos dos horas de alivio del dolor a casi el 50% de las personas con migraña.

Las migrañas se hantratado con una variedad de medicamentos.

Recientemente se comenzó a estudiar una nueva generación de medicamentos para el dolor de cabeza, como los anticuerpos monoclonales y las moléculas pequeñas que interfieren con la función de un péptido (que es una molécula formada por unos pocos aminoácidos, componentes elementales de las proteínas) denominado CGRP por sus siglas en inglés (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) o a la proteína con la cual este pèptido interactúa presente en las membranas de las neuronas. El CGRP está ampliamente distribuido en el sistema nervioso, particularmente en estructuras anatómicas implicadas en la migraña, incluyendo el especialmente al sistema trigeminovascular. Por este motivo, se comenzó a investigar si esta molécula u otros componentes que participan en la vía de señalización podrían constituir un punto donde dirigir drogas para bloquear el desarrollo de la migraña y combatir el dolor. Afortunadamente esta estrategia produjo muy buenos resultados.

Los anticuerpos monoclonales contra CGRP, aprobados por primera vez en 2019 por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), se administran mediante inyección para prevenir ataques de migraña. Los anticuerpos se unen al CGRP o su receptor para evitar que el péptido dilate los vasos sanguíneos y aumente la inflamación en las membranas que recubren el cerebro y también bloquean la transmisión del dolor a lo largo de la vía del trigémino.

Desde 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha aprobado seis medicamentos conocidos como gepants que bloquean el CGRP o su receptor. La mayor ventaja que presentan estos nuevos compuestos es su relativa falta de efectos secundarios Al participar a través de un nuevo mecanismo, funcionan para muchas personas para las cuales los medicamentos que se utilizaban hasta el momento no les brindaban ningún alivio. Esto produjo un alto impacto en el mejoramiento de la calidad de vida de estos pacientes. Los gepants no funcionan para todos de la misma manera. En aproximadamente el 25% de las personas que toman estos medicamentos para prevenir la migraña, los ataques cesan completamente, un 50% muestra una mejora moderada, con menos ataques, y el resto no responde en absoluto.

Los compuestos utilizados anteriormente tenían una alta probabilidad de presentar efectos secundarios e incluso los triptanos (específicos para el tratamiento de la migraña) pueden causar náuseas, aumento de la frecuencia cardíaca y fatiga. Por el contrario, en los estudios realizados hasta el presente sobre los medicamentos dirigidos al CGRP utilizados para tratar ataques agudos parecen causar solo efectos secundarios menores en solo una pequeña fracción de personas. Existen algunas preocupaciones sobre el uso de los gepants, ya que también son compuestos que producen la dilatación de los vasos sanguíneos. Bloquear este proceso podría aumentar el riesgo a largo plazo de accidente cerebrovascular o ataque cardíaco. Sin embargo, los estudios llevados a cabo aún no han mostrado ningún indicio que confirme esta sospecha.

Los anticuerpos monoclonales previenen los ataques de migraña y los gepants tratan los ataques agudos ¿pero existe algún medicamento que pueda hacer ambas cosas? En marzo de 2020, Biohaven Pharmaceuticals, reveló resultados prometedores de un ensayo de fase III para la prevención de la migraña con el compuesto conocido como rimegepant, un gepant que ya fue aprobado para tratar el proceso agudo. A diferencia de los anticuerpos, que deben inyectarse, el rimegepant viene en forma de pastilla y sería más fácil de utilizar como tratamiento.

Como ya señalamos la migraña es un proceso complejo, y seguramente el CGRP no es la única molécula implicada en el desarrollo de este proceso. La observación que los medicamentos que se dirigen al CGRP no funcionan para todas las personas con migraña y, por lo general, no eliminan por completo todos los síntomas incluso en aquellos que responden, sugiere fuertemente que hay otras moléculas involucradas.

Los investigadores ya tienen otras moléculas candidatas para continuar estudiando, una de ellas es el péptido activador de adenilato ciclasa pituitaria (PACAP), que es un vasodilatador que se encuentra en el nervio trigémino y cuyos niveles (como también como el CGRP) aumentan durante los ataques de migraña.  Existen 100 neuropéptidos conocidos y si bien la mayoría de ellos probablemente no tengan conexión con la migraña, el estudio de la participación de los mismo en este proceso abre nuevas posibilidades para encontrar tratamientos para esta patología compleja y a veces incapacitante, que ha resultado difícil de tratar y que produce importantes consecuencias para las personas afectadas.



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